Lymphoma thể nang là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về lymphoma thể nang

Lymphoma thể nang (Follicular Lymphoma - FL) là một dạng u lympho không Hodgkin (non-Hodgkin lymphoma - NHL) có nguồn gốc từ tế bào B trưởng thành. Bệnh đặc trưng bởi sự tăng sinh bất thường của tế bào lympho B trong các nang lympho thứ cấp, tạo thành cấu trúc dạng nang rõ rệt khi quan sát mô bệnh học. FL thuộc nhóm lymphoma tiến triển chậm (indolent lymphoma), tuy nhiên có nguy cơ cao chuyển dạng thành lymphoma ác tính cao, đặc biệt là diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).

FL là bệnh lý có đặc điểm lâm sàng đa dạng, thường biểu hiện với hạch to không đau ở vùng cổ, nách hoặc bẹn. Một số bệnh nhân có thể không có triệu chứng và được phát hiện tình cờ qua kiểm tra sức khỏe định kỳ hoặc hình ảnh học. Trong nhiều trường hợp, bệnh tồn tại âm thầm trong thời gian dài trước khi được chẩn đoán chính thức. Đây là lý do khiến FL thường được mô tả như một bệnh mạn tính có thể kiểm soát được.

Sự phân biệt FL với các loại lymphoma khác rất quan trọng trong điều trị và tiên lượng. FL phản ứng tốt với điều trị miễn dịch và hóa trị, tuy nhiên hiếm khi được điều trị triệt để. Thay vào đó, mục tiêu điều trị tập trung vào kiểm soát triệu chứng, kéo dài thời gian sống và duy trì chất lượng cuộc sống. Bệnh thường tiến triển theo các giai đoạn tái phát – đáp ứng điều trị lặp đi lặp lại.

Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ

FL chiếm khoảng 20–30% tổng số các ca lymphoma không Hodgkin ở các nước phương Tây, đứng thứ hai sau DLBCL. Ở Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc hàng năm là khoảng 3–4 trường hợp trên 100.000 dân. Bệnh hiếm gặp ở trẻ em và thanh thiếu niên, phổ biến nhất ở nhóm tuổi từ 55 đến 65, với độ tuổi trung vị lúc chẩn đoán khoảng 60 tuổi. Nữ giới có xu hướng mắc bệnh nhiều hơn nam giới một cách nhẹ nhàng nhưng nhất quán.

Tại các quốc gia châu Á, bao gồm Nhật Bản và Trung Quốc, tỷ lệ mắc FL thấp hơn đáng kể, chỉ khoảng 10–15% trong tổng số các ca lymphoma không Hodgkin. Sự khác biệt này có thể liên quan đến yếu tố di truyền, môi trường hoặc khả năng phát hiện bệnh. Các nghiên cứu dịch tễ học hiện vẫn đang được tiếp tục nhằm hiểu rõ hơn về ảnh hưởng của địa lý và chủng tộc đến biểu hiện lâm sàng của FL.

Một số yếu tố nguy cơ được xác định liên quan đến khả năng phát triển FL bao gồm:

• Phơi nhiễm lâu dài với thuốc trừ sâu, dung môi hữu cơ, và benzene
• Bức xạ ion hóa liều thấp trong môi trường làm việc hoặc y tế
• Tiền sử miễn dịch suy giảm, ví dụ sau ghép tạng hoặc HIV
• Tiền sử gia đình có người thân mắc lymphoma

Đặc điểm mô học và phân loại

FL được phân loại dựa vào tỷ lệ centroblasts (tế bào lympho lớn chưa trưởng thành) trên mỗi trường quan sát ở độ phóng đại lớn nhất trong mô bệnh học. Hệ thống phân loại WHO 2017 chia FL thành ba độ:

Độ	Số lượng centroblasts/trường	Ý nghĩa lâm sàng
Độ 1	0–5	Dạng tiến triển chậm, thường không cần điều trị ngay
Độ 2	6–15	Tiến triển chậm nhưng có nguy cơ chuyển dạng
Độ 3A	>15	Cần điều trị tích cực, thường phối hợp hóa trị
Độ 3B	Hầu hết là centroblasts	Xử lý tương tự như DLBCL do tính chất ác tính cao

Trên mô bệnh học, FL thường cho hình ảnh nang lympho tăng sản với ranh giới rõ, xen kẽ các tế bào nhỏ có nhân lõm (centrocytes) và tế bào lớn có nhân tròn (centroblasts). Các nang thường thiếu vùng ác tính trung tâm (germinal center polarization) và không có sự hiện diện của đại thực bào ăn mảnh nhân (tingible body macrophages), điều này giúp phân biệt FL với phản ứng tăng sinh lympho lành tính.

Phân tích miễn dịch mô (immunohistochemistry) là công cụ thiết yếu trong chẩn đoán FL, thường thể hiện dương tính với các marker đặc trưng sau:

• CD20, CD10, BCL2, BCL6 (dương tính)
• CD5, Cyclin D1 (âm tính) – giúp phân biệt với các thể khác như MCL

Đặc điểm di truyền và sinh học phân tử

Chuyển đoạn nhiễm sắc thể đặc trưng trong FL là $t(14;18)(q32;q21)$, xảy ra giữa gen IGH trên nhiễm sắc thể 14 và gen BCL2 trên nhiễm sắc thể 18. Kết quả là gen BCL2 nằm dưới sự kiểm soát của promoter IGH, dẫn đến biểu hiện quá mức BCL2 – một protein chống apoptotic, từ đó tạo điều kiện cho sự sống còn bất thường của tế bào lympho B.

Các công nghệ hiện đại như FISH (fluorescence in situ hybridization) và RT-PCR được sử dụng phổ biến để phát hiện chuyển đoạn này trong thực hành lâm sàng. Khoảng 85% ca FL có mang chuyển đoạn t(14;18), số còn lại có thể có các đột biến gen khác liên quan đến cơ chế bệnh sinh tương tự.

Các nghiên cứu gần đây còn ghi nhận đột biến gen trong các con đường tín hiệu điều hòa biểu hiện gen và tương tác miễn dịch. Một số gen đột biến thường gặp:

• EZH2 – mã hóa enzyme methyltransferase, ảnh hưởng cấu trúc chromatin
• CREBBP, KMT2D – điều hòa acetyl hóa histone và sửa chữa DNA
• TNFRSF14 – liên quan điều hòa tương tác tế bào miễn dịch trong trung tâm mầm

Các thông tin di truyền và phân tử ngày càng đóng vai trò quan trọng trong phân tầng nguy cơ và hướng dẫn lựa chọn liệu pháp điều trị đích, góp phần mở ra chiến lược y học cá thể hóa cho bệnh nhân FL.

Triệu chứng và tiến triển lâm sàng

Lymphoma thể nang thường khởi phát âm thầm và không có triệu chứng điển hình trong giai đoạn đầu. Biểu hiện phổ biến nhất là tình trạng hạch to không đau, thường xuất hiện ở các vùng cổ, nách, bẹn hoặc trung thất. Các hạch thường mềm, di động và phát triển từ từ theo thời gian. Nhiều bệnh nhân chỉ phát hiện bệnh khi thực hiện xét nghiệm hình ảnh định kỳ hoặc trong quá trình kiểm tra sức khỏe vì lý do khác.

Ở giai đoạn tiến triển hơn, FL có thể gây ra các triệu chứng toàn thân (B symptoms) như sốt không rõ nguyên nhân, đổ mồ hôi ban đêm nhiều và sụt cân không chủ ý >10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng. Tình trạng gan to, lách to cũng có thể gặp trong các trường hợp xâm lấn nội tạng. Tủy xương bị xâm nhập ở khoảng 40–70% bệnh nhân ngay từ thời điểm chẩn đoán ban đầu.

Mặc dù được xem là dạng lymphoma có tiến triển chậm, khoảng 20–60% bệnh nhân FL sẽ chuyển dạng (transformation) sang lymphoma tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) – một dạng ác tính cao với tiên lượng xấu hơn. Chuyển dạng thường biểu hiện lâm sàng bằng sự phát triển nhanh của hạch, thay đổi kiểu đau, sốt dai dẳng, và tăng LDH huyết thanh đột ngột.

Chẩn đoán và đánh giá giai đoạn

Chẩn đoán FL yêu cầu sinh thiết mô hạch với phân tích mô học và miễn dịch mô học. Sinh thiết bằng kim nhỏ (FNA) không đủ tin cậy do không đánh giá được cấu trúc nang. Mẫu mô sinh thiết nên được nhuộm HE và thực hiện các marker miễn dịch như CD20, CD10, BCL2, BCL6 để xác định dòng tế bào và xác nhận chẩn đoán.

Đánh giá giai đoạn được thực hiện dựa trên hệ thống Ann Arbor, phân chia bệnh thành 4 giai đoạn chính từ I đến IV, dựa vào số vùng hạch và sự lan rộng ngoài hạch. Các công cụ hình ảnh bao gồm:

• CT scan vùng cổ – ngực – bụng – chậu
• PET/CT – hữu ích trong đánh giá chuyển dạng và đánh giá đáp ứng điều trị
• Sinh thiết tủy xương – cần thiết để phân giai đoạn chính xác

Chỉ số tiên lượng quốc tế FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) được sử dụng để phân tầng nguy cơ và tiên lượng sống còn. FLIPI bao gồm 5 yếu tố sau:

Yếu tố	Ngưỡng
Tuổi	> 60 tuổi
Giai đoạn bệnh	III hoặc IV
Mức LDH	Trên giới hạn bình thường
Hemoglobin	< 12 g/dL
Số vùng hạch	> 4 vùng

Chiến lược điều trị

Chiến lược điều trị FL phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, mức độ triệu chứng, tốc độ tiến triển và chỉ số FLIPI. Ở bệnh nhân giai đoạn sớm (I–II) không triệu chứng, có thể chỉ cần theo dõi định kỳ (watchful waiting) trong nhiều năm. Các bệnh nhân có triệu chứng hoặc bệnh lan rộng cần can thiệp điều trị bằng hóa trị hoặc liệu pháp nhắm đích.

Phác đồ điều trị tiêu chuẩn hiện nay bao gồm:

• Rituximab đơn trị (kháng CD20) – hiệu quả trong giai đoạn sớm hoặc tái phát
• R-CHOP: Rituximab + Cyclophosphamide + Doxorubicin + Vincristine + Prednisone
• R-CVP: Rituximab + Cyclophosphamide + Vincristine + Prednisone
• Bendamustine + Rituximab – thay thế R-CHOP trong nhiều trường hợp

Đối với bệnh nhân có đột biến EZH2, thuốc nhắm trúng đích tazemetostat cho thấy hiệu quả đáng khích lệ. Một số trường hợp có thể được điều trị bằng xạ trị khu trú ở giai đoạn sớm với đáp ứng hoàn toàn kéo dài. Sau điều trị ban đầu, bệnh nhân thường được theo dõi định kỳ để phát hiện tái phát và đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn Lugano.

Tái phát và quản lý lâu dài

FL có bản chất mạn tính và khả năng tái phát sau mỗi đợt điều trị, trung bình sau 3–5 năm. Ở những bệnh nhân tái phát sau thời gian ngắn (<2 năm kể từ khi kết thúc điều trị đầu tay), tiên lượng thường xấu hơn. Việc lựa chọn điều trị tái phát phụ thuộc vào phác đồ trước đó, thời gian tái phát, và mức độ tổn thương cơ quan.

Các lựa chọn cho bệnh nhân tái phát bao gồm:

• Thay đổi hóa trị (ví dụ từ R-CHOP sang bendamustine-rituximab)
• Ghép tế bào gốc tự thân (ASCT) – ở bệnh nhân trẻ, đáp ứng tốt và tái phát sớm
• Liệu pháp miễn dịch nâng cao như CAR-T (chống CD19), đặc biệt trong trường hợp kháng trị

Việc theo dõi lâu dài nên bao gồm xét nghiệm định kỳ, hình ảnh học và đánh giá lâm sàng để phát hiện chuyển dạng sớm. Quản lý tác dụng phụ của điều trị cũng rất quan trọng, bao gồm giảm miễn dịch, nhiễm trùng cơ hội và rối loạn tủy xương.

Hướng nghiên cứu và liệu pháp mới

Các chiến lược điều trị FL đang thay đổi mạnh mẽ nhờ tiến bộ trong sinh học phân tử và miễn dịch học. Liệu pháp CAR-T tế bào T chống CD19 đã được phê duyệt cho FL tái phát hoặc kháng trị sau ≥2 lần điều trị. Các kháng thể hai đặc hiệu như mosunetuzumab (chống CD20/CD3) đang cho kết quả tích cực trong thử nghiệm lâm sàng.

Các hướng nghiên cứu đầy hứa hẹn:

• Kháng thể hai đầu (bispecifics) – tăng hiệu quả gây độc tế bào T
• Liệu pháp checkpoint inhibitor – kích hoạt miễn dịch kháng u
• Ức chế các enzyme điều hòa epigen (EZH2, HDAC, BET inhibitors)

Nhiều thử nghiệm lâm sàng đang được triển khai, có thể theo dõi qua ClinicalTrials.gov. Hy vọng rằng các liệu pháp này sẽ mở rộng cơ hội điều trị và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân FL trong tương lai.

Tài liệu tham khảo

1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (2017). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC.
2. Freedman A. (2018). FOLLICULAR LYMPHOMA: 2020 update on diagnosis and management. New England Journal of Medicine.
3. Casulo C, et al. (2015). Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab-Based Chemoimmunotherapy. J Clin Oncol, 33(23), 2516–2522.
4. Gopal AK, et al. (2014). PI3K Inhibition in Follicular Lymphoma. NEJM, 370, 1008–1018.
5. Leonard JP, et al. (2019). Tazemetostat in EZH2-Mutant Follicular Lymphoma. Blood, 134(Suppl 1), 125.